揭秘ALZA发展史：玩创新制剂也能玩出百亿级的公司
序言
ALZA是全球载药技术的先驱，也是集大成者，从1968年创立至2001年被强生收购之间的33年里，ALZA通过新型的载药系统让多种疗法从不可能变成了现实，一次又一次让老药再次焕发青春。从透皮贴到渗透泵，从渗透泵到植入、脂质体，ALZA通过三十年的发展，开辟了一片创新制剂的新天地，ALZA的成功之路值得众多企业模仿，也值得广大制剂爱好者研究与学习。
ALZA创始人Alejandro Zaffaroni博士
ALZA与Alejandro Zaffaroni
AlZA成立于1968年，创始人Alejandro Zaffaroni使用他本人名字的四个字母合成了“ALZA”一词。Alejandro Zaffaroni于1923年出生于乌拉圭，1945年获得学士学位，1945年到美国纽约，1949年获得罗切斯特大学的生物化学博士学位。毕业后就职于墨西哥一家名为Syntex、从事避孕药物开发的小公司，60年代初，该公司的业务拓展到美国，而Alejandro Zaffaroni成为了该公司在加州总部的负责人。随着Syntex在美国业务的快速成长，Alejandro Zaffaroni开始坐不住了，于是他卖掉Syntex的股份换得300万美元，走上了自己的创业之路。
ALZA从1968年诞生到1979年第一个产品获批，中间隔了11年，期间ALZA几乎没有收入，是ALZA的困难时期，但Alejandro Zaffaroni对创新和探索并没有放弃。70年代，Ciba-Geigy为Alejandro Zaffaroni带来了橄榄枝，帮助ALZA走出了经济上的困境。1982年ALZA首次开发出年销售额突破一亿美元的产品，ALZA在美国开始初露锋芒。后续的几年是ALZA的爆发期，年平均营收增长率达48%，利润增长率达220%，1987年营收达7100万美元。1989年首次开发出年销售额超过10亿美元的产品Procardia XL，1990年首次开发出年销售额超过20亿美元的产品Duragesic，1990年AlZA员工总数达650名，研发管线超过40个产品。
90年代以后，ALZA进入成果收获期，旗下的多种技术都开始大放光彩，从透皮贴到渗透泵再到脂质体和植入剂，ALZA几乎都走到最前沿，用投资人的话说，AlZA几乎没有竞争对手，因为没有其他公司能够精通如此多的载药技术。90年代AlZA营收继续保持高速增长，1990年AlZA营收为1.1亿美元，而1999年这一数字变成7.6亿美元，2000年新型渗透泵产品Concerta获批上市，2001年强生开价123亿美元收购ALZA。
一位成功的企业，永远离不开一个成功的创始人，创始人思想永远是企业生存的灵魂。根据《自然》杂志对Alejandro Zaffaroni的介绍，他思想超前，富有远见，敢于冒险而勇于挑战，他能够巧妙地利用技术将基础发现转化为商业应用。他在生物技术领域创造了一种全新商业模式，成功让没有1美元收入ALZA上市，而且股票很快从发行价的1美元涨到30美元。
在团队的管理上，他是一个管理超前的人，他没有密切监督自己的研究团队在干什么，但他关心如何设计公司建筑以保障跨学科交流的畅通，他通过各种方式激发员工的创造力，希望员工都能“干大事”，以致此后的数十年里，40多位从AlZA走出的员工都去其他公司担任了首席执行官（CEO）。
ALZA与透皮贴
AlZA透皮贴领域的成功，很大程度上取决于Alejandro Zaffaroni的超前思想和勇于挑战的精神。当ALZA要开发抗晕动症的贴剂时，销售人员就提出了反对意见，他们认为这样的产品很难以商业化。但在Alejandro Zaffaroni的眼里，这是一个跳板，他相信会有更多的透皮贴产品会获得FDA的批准，而且他相信能够通过透皮贴打开一道深度商业合作的大门。
事实证明Alejandro Zaffaroni的赌注并没有押错，自1969年ALZA申请了第一个透皮贴剂的专利以后的第十个年头，首个东莨菪透皮贴Transderm scop获得FDA批准，而且东莨菪碱也确实如Alejandro Zaffaroni所说的那样，它只是一个"跳板"，通过东莨菪碱透皮贴，ALZA很快踏进了透皮贴的成功之门。1981年，硝酸甘油透皮贴Transderm-Nitro获得FDA批准用于冠心病的长期治疗和预防心绞痛发作，与洋地黄和/或利尿剂合用治疗慢性心衰治疗，这是ALZA第二个透皮贴产品，硝酸甘油做成透皮贴以后生物利用度提高了55%适应症得到了扩展，顺应性也有了提高。因为明显的临床优势，Transderm-Nitro在美国大放光彩，成为ALZA首个销售额超过1亿美元的产品。
1984年，ALZA第三个透皮贴获得FDA批准，尽管可乐定透皮贴Catapres没有硝酸甘油那么有巨大的临床优势，但Catapres也是销售额超过1亿美元的重磅透皮贴之一。1990年芬太尼透皮贴Duragesic获得FDA批准，不但实现了芬太尼的缓释给药，还大幅提高了芬太尼的生物利用度，首次实现了芬太尼在慢性疼痛领域的应用。1991年尼古丁透皮贴Nicoderm获得FDA批准，这是美国首个戒烟贴，也是最受美国人喜爱的戒烟产品之一，1993年睾酮透皮贴Testoderm获得FDA批准用于性欲低下治疗，再一次改变了人们对睾酮这一药物的认识。
在众多的透皮贴里，销售额峰值超过1亿美元的产品只有12个，其中5个是ALZA开发的产品，而且唯一一个销售额峰值超过20亿美元的产品也来自于ALZA。毫无疑问，ALZA在透皮贴领域是最成功的，时至今日，ALZA开发的那些重磅透皮贴产品还是人们争先仿制的对象，ALZA之所以能成功，很大程度上归功于创始人的思想超前，能够高屋建瓴地看清楚当前药物的所存在的不足，能够找到最有潜力进行制剂改造的产品。90年代以后，ALZA再一次豪赌电促渗技术，也许是超前的思想与当前技术水平的不匹配，ALZA这一次失算了，Ionsys磨了近二十年还是没有实现从实验室到市场的转化。
ALZA与渗透泵
除了透皮贴，ALZA还是渗透泵技术的鼻祖。早在1974年，ALZA就已经开始初级渗透泵（Elementary Osmotic Pump）技术的研究，80年代以后，这种技术渐渐开始应用并进入市场，代表性产品为Osmosin（吲哚美辛）和 Acutrim （苯丙醇胺），其中吲哚美辛因为胃肠道刺激性大，退出了历史市场。初级渗透泵构造简单，对难容药物的改造效果不理想，ALZA在此基础上又开始了新一代渗透泵技术的研究。1982年，首个推拉式渗透泵（Push-Pull Osmotic Pump）设计成功，相比初级渗透泵，推拉式渗透泵由两个隔室组成，可以实现药物的零级释放。首个应用推拉式渗透泵的产品Procardia XL/Adalat CR(硝苯地平)在1989年获得FDA批准，Procardia XL成为首个由ALZA开发的年销售额破10亿美元的产品，Adalat CR至今还是拜耳的看家品种。
初级渗透泵
进入90年代以后，ALZA开始着手使用推拉式渗透泵技术改良哌甲酯，然而在确定释药速度时，多次PK试验效果就是不理想。后来ALZA的研究人员发现推拉式渗透泵的零级释药特征无法保持哌甲酯全天的稳定疗效，这可能是机体对哌甲酯产生急性耐受性导致的，那也就很好地解释了为什么一日一次的利他林缓释片疗效不如一日两次的利他林速释片。为此，ALZA再次对推拉式渗透泵进行升级，设计了推黏渗透泵（Push-Stick Osmotic Pump），这种渗透泵可由速释和缓释两部分组成，患者服药后，速释层迅速释放迅速提高患者体内的血药浓度到治疗范围，然后在后续的十个小时里零级动力学释放药物维持患者的血药浓度在同一水平。使用推黏式渗透泵开发的产品Concerta在2000年获得FDA批准，成为强生的重磅产品之一，最高年销售额达13.3亿美元。
推拉式渗透泵
Concerta的获批将渗透泵技术发挥到极致，首次实现了哌甲酯的双时时相控制释放，为后世的哌甲酯缓释制剂的改良提供了思路。除了Concerta，帕利哌酮控释片Invega也是利用推黏式渗透泵制备的产品，最高年销售额近7亿美元。
推黏式渗透泵
综合上述，ALZA不仅是渗透泵技术的奠基者，也是渗透泵技术的集大成者，美国获批的渗透泵产品，一半以上是由ALZA开发的。除了以上产品，ALZA使用渗透泵改造的产品还有Covera HS（维拉帕米）、Ditropan XL（奥昔布宁）、Jurnista（氢可酮）、Glucotrol XL（格列齐特）、Efidac（伪麻黄碱）和Viadur（亮丙瑞林）等。
ALZA与脂质体和植入剂
除了以上两种高端剂型以外，ALZA还在搞脂质体和植入剂产品的开发。脂质体的代表产品是Doxil（多柔比星），1995年获得批准，而此后PEG修饰的Caelyx也获得了批准。经PEG修饰后，药物在体内的分布特征发生改变，药物更倾向于皮肤组织分布，因此Caelyx可以用于卡波济肉瘤的治疗。脂质体的最大优势是降低了多柔比星的心血管毒性，Doxil/Caelyx成为脂质体领域销售额最高的产品之一，年销售额峰值近6亿美元。而植入剂，ALZA的代表作是Viadur，这是一个使用渗透泵技术制备的亮丙瑞林植入剂，植入以后可以在12个月里控制释放药物。
Alejandro Zaffaroni的其他成就
笔者一直相信一点，一个成功的企业后面必须有一个成功的创始人，而创始人的思想是企业活的灵魂，这就是为什么强生时期的AlZA不同于Alejandro Zaffaroni时期的AlZA的原因。Alejandro Zaffaroni在人生得意的时候，卖到自己的股份，放弃自己的高管岗位毅然创立自己的公司，并将公司定位在不是自己专长的载药技术领域（他是生物化学博士），这就是一种魄力。然而魄力不等于无畏的冒险，Alejandro Zaffaroni在创办ALZA之前已经看到了透皮贴的发展潜力。
Alejandro Zaffaroni的思想超前体现在如何利用当前技术巧妙地将基础发现转化为商业应用，他能够知道现状的不足，能够看清未来的发展趋势。除此以外，Alejandro Zaffaroni超强的运作能力也值得后人去研究，去学习，他在一个销售不被看好的领域，将一个毫无收益的公司成功上市，这不是一般成功者能够做到的。而在创办ALZA之后的30多年里，他又相继创办了DNAX, Affymax, Affymetrix, Symyx, Maxygen, SurroMed, Perlegen Sciences和Alexza等多家公司，这些公司在某些领域都有一定的专长，为后世的技术发展留下了深远的影响。
1980年，Alejandro Zaffaroni在加州斯坦福大学与三位杰出的科学家（其中两位诺贝尔奖获得者）联合成立DNAX医学和分子生物学研究所，希望能够把细胞和分子生物学成果转化为医学应用。DNAX在1982年被先灵葆雅2900万美元收购，可见DNAX的前景非常光明。80年代中期，Alejandro Zaffaroni把目光转向如何高效地进行药物发现，并于1988年创立了Affymax公司。该公司使用计算机来模拟测试潜在药物对靶点的效应，按照《自然》杂志的描述是首个工业化的生物化学研究，实现了计算机技术与化学相结合，而如今这项技术是药物筛选的主要手段。1994年，Alejandro Zaffaroni与他人成立Symyx，致力于超导、磁性材料、催化剂和聚合物的研发，1997年创办Maxygen公司，希望通过DNA序列的进化来提高蛋白质或多核苷酸的功能……
Alexza于2000年成立，这是Alejandro Zaffaroni创办的最后一家公司。此时的Alejandro Zaffaroni已经77岁高龄，而他创建Alexza的灵感则来自于香烟。因为他觉得香烟是最有效的载药系统，他注意到通过烟吸入的尼古丁能够快速地起效，而这种尼古丁的运载方式照样可以应用于其他药物的运载。因此，Alexza的定位是一个以吸入给药为核心的公司，而吸入给药这项技术，之前的AlZA并没有重点开拓。Alexza已经发展起专利技术平台Staccato，使用Staccato的首个吸入剂产品Adasuve（洛沙平）在2012年获批，目前在开发的产品包括芬太尼、扎来普隆和阿普唑仑等。
启示
不是所有人都能成就ALZA，一个成功企业背后必须有一位成功的创始人，创始人思想影响着企业的一生，而创始人必须是一个有远见、敢冒险，能够洞悉生活，预见未来的人；
一个成功的企业创始人必须有超强运作能力，Alejandro Zaffaroni前无古人地做到了让一个没有任何收入的企业实现挂牌上市；
成功的管理者应该设法去解决技术人员间沟通障碍，而不是刻板地立法去约束他们，整天监视员工在做什么，要让员工们都知道他们是“干大事的人”，这样才能让他们充分地发挥自己的主观能动性；
30年时间能够打造一个百亿美元级的公司，说明创新制剂是一个非常有潜力的发展方向，在后ALZA时代，创新制剂领域又走出了Elan、Alkermers等巨头；
每一个领域的成功者都有他的过人之处，ALZA是一个集天时、地利和人和的结果，因此ALZA的成功之路后人无法复制，只能效仿他的模式，学习他的思路；
制剂创新只有更好，没有最好，一个企业的成功的创新制剂企业必须长期的专注，长期的坚持，长期发展，因为专注所以擅长，因为擅长所以突破，因为突破所以领先，而领先成就价值；
一个成功者，应该是一个集大成者，不应该只扎根于自己专长的领域，而是要广泛布局于有前景的领域；
企业家要观察生活，思考生活，因为灵感源自生活，而灵感往往造就成功；
找一切可以投资的合作者，哪怕是纯粹的科学家，与他们一同成立公司，将科学转化为应用。
相关阅读：
参考文献：
Nature，Alejandro Zaffaroni：https://www.nature.com/articles/508187a
Financial Times，Alejandro Zaffaroni：https://www.ft.com/content/d1554b46-a9fe-11e3-8bd6-00144feab7de
Alexza官网：http://www.alexza.com/?view=featured
维基百科，Alejandro Zaffaroni：https://en.wikipedia.org/wiki/Alejandro_Zaffaroni
维基百科，ALZA: https://en.wikipedia.org/wiki/ALZA
ALZA，corporation：https://www.encyclopedia.com/social-sciences-and-law/economics-business-and-labor/businesses-and-occupations/alza-corp
涉及产品的FDA说明书及部分专利
Alejandro Zaffaroni的照片来自维基百科
注意：本文的信息来源均来自以上参考文献，不能保证全部正确，这篇文章是笔者的学习笔记，笔者在研究ALZA的发家史时，发现这个公司的发家史有诸多值得学习之处，因此记录下来推广给大家学习，不足之处请大家多多包涵。
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